กลุ่มยาต้านตัวรับแองจิโอเทนซิน (Angiotensin receptor blockers, AT₁ receptor antagonists, ARBs)

กลุ่มยาต้านตัวรับแองจิโอเทนซินเป็นยาลดความดันโลหิตกลุ่มใหม่ที่พัฒนาต่อยอดมาจากยากลุ่มยับยั้งเอนไซม์เอซ (ACE inhibitors) โดยมีชื่อสามัญลงท้ายว่า “-ซาร์ทาน” (-sartan) ข้อบ่งใช้และข้อห้ามใช้โดยรวมใกล้เคียงกับกลุ่มยาต้านเอซ แต่มีข้อดีสำคัญคือทำให้เกิดอาการไอได้น้อยกว่า ทั้งสองกลุ่มออกฤทธิ์ยับยั้งระบบเรนิน-แองจิโอเทนซินเหมือนกัน จึงไม่ควรใช้ร่วมกัน

การพัฒนายาในกลุ่มนี้ยังดำเนินมาอย่างต่อเนื่อง ยารุ่นแรกออกฤทธิ์โดยการแย่งจับตัวรับของ Angiotensin II เท่านั้น ต่อมามีการพัฒนายารุ่นที่สองให้สามารถจับกับตัวรับ AT₁ (Angiotensin II receptor subtype 1) ได้จำเพาะและแน่นยิ่งขึ้น พร้อมทั้งพบว่ายาบางตัวสามารถออกฤทธิ์ที่ตัวรับ PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) ซึ่งมีบทบาทสำคัญต่อสมดุลของอินสุลินและกลูโคสในเลือด ยารุ่นที่สามซึ่งอยู่ระหว่างการพัฒนาถูกออกแบบให้มีฤทธิ์หลายเป้าหมาย นอกเหนือจากการยับยั้งระบบเรนิน-แองจิโอเทนซินเพียงอย่างเดียว

ที่มาและการออกฤทธิ์:

ตัวรับของ Angiotensin II แบ่งออกเป็น 2 ชนิดหลัก ได้แก่

• AT₁ receptors พบที่หัวใจ ต่อมหมวกไต สมอง ตับ และไต ทำหน้าที่เพิ่มความดันโลหิต กระตุ้นการดูดกลับน้ำและโซเดียมที่ไต และส่งเสริมการแบ่งตัวของเซลล์
• AT₂ receptors พบมากในทารกในครรภ์ และลดจำนวนลงหลังคลอด พบได้ที่หัวใจ ต่อมหมวกไต มดลูก รังไข่ ไต และสมอง มีหน้าที่ตรงข้ามกับ AT₁ คือช่วยลดความดันโลหิต และยับยั้งการแบ่งตัวของเซลล์

กลุ่มยาต้านตัวรับแองจิโอเทนซินรุ่นแรกถูกออกแบบให้แย่ง Angiotensin II จับกับตัวรับ AT₁ ทำให้ Angiotensin II ไม่สามารถออกฤทธิ์เพิ่มความดันโลหิตได้ และถูกเบี่ยงไปออกฤทธิ์ที่ AT₂ มากขึ้น ส่งผลให้ความดันโลหิตลดลง และลดการหนาตัวของอวัยวะจากการแบ่งตัวของเซลล์ อย่างไรก็ตาม ข้อจำกัดของยารุ่นแรกคือการจับกับ AT₁ ยังไม่แน่นเพียงพอ ทำให้ประสิทธิภาพในการลดความดันโลหิตเมื่อใช้เดี่ยว ๆ ยังไม่ดีนัก อีกทั้งการเพิ่มขนาดยาอาจกระทบต่อการทำงานของไตอย่างชัดเจน จนผู้ป่วยบางรายเกิดภาวะไตวาย

ด้วยเหตุนี้ การรักษาด้วยยากลุ่มนี้ในระยะแรกจึงมักต้องใช้ร่วมกับยาลดความดันโลหิตกลุ่มอื่นอีก 1–2 ชนิด จึงเกิดการพัฒนายาผสมในสัดส่วนต่าง ๆ เช่น

• Hyzaar® = Losartan + Hydrochlorothiazide
• Diovan HCT® = Valsartan + Hydrochlorothiazide
• Exforge® = Valsartan + Amlodipine
• Avalide® = Irbesartan + Hydrochlorothiazide

ยารุ่นที่สอง เช่น Telmisartan (Micardis®) จึงถูกพัฒนาให้จับกับตัวรับ AT₁ ได้แน่นขึ้น และมีฤทธิ์กระตุ้นตัวรับ PPAR-γ ได้บางส่วน ซึ่งเป็นตัวรับที่ช่วยลดความเสี่ยงของการเกิดโรคเบาหวานชนิดที่สอง การค้นพบคุณสมบัตินี้นำไปสู่แนวคิดในการพัฒนายารุ่นที่สามให้สามารถออกฤทธิ์ได้หลายกลไก เพื่อควบคุมความดันโลหิตสูง พร้อมทั้งป้องกันกลุ่มอาการเมตะบอลิก (Metabolic syndrome) และลดการเกิดโรคหลอดเลือดในอวัยวะสำคัญ

อย่างไรก็ตาม ยาต้านตัวรับแองจิโอเทนซินรุ่นที่สามหลายตัวยังไม่สามารถกระตุ้นตัวรับ PPAR-γ ในคนได้อย่างมีประสิทธิภาพ นักวิจัยจึงหันไปพัฒนายาที่ออกฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์ Neprilysin (Membrane metallo-endopeptidase [MME], Neutral endopeptidase [NEP]) ร่วมกับการต้านตัวรับแองจิโอเทนซิน การยับยั้ง Neprilysin จะช่วยลดการสลายของสารเปปไทด์ที่เป็นประโยชน์ เช่น natriuretic peptides, bradykinin และ substance P ส่งผลให้ไตขับโซเดียมได้ดีขึ้น หลอดเลือดขยายตัว ลดการแบ่งตัวของเซลล์ และอาจลดการสะสมของอะไมลอยด์ในสมอง ซึ่งเกี่ยวข้องกับโรคอัลไซเมอร์

นอกจากนี้ ยังมีการพัฒนายาที่ต้านทั้งตัวรับแองจิโอเทนซินและเอนโดธีลิน เพื่อยับยั้งฤทธิ์หดหลอดเลือดของ Endothelin-1 รวมถึงยาที่กระตุ้นการหลั่งไนตริกออกไซด์ (Nitric oxide, NO) ซึ่งช่วยให้หลอดเลือดคลายตัว ลดการเกาะกลุ่มของเกร็ดเลือด และเพิ่มการไหลเวียนของเลือดไปยังหัวใจและไต

แม้ยาในอุดมคติเหล่านี้ยังอยู่ระหว่างการวิจัยและพัฒนา แต่คาดว่าจะมีบทบาทสำคัญในการรักษาโรคความดันโลหิตสูงและโรคร่วมอื่น ๆ ในอนาคต

การใช้ยาที่เหมาะสม

เนื่องจากข้อมูลการวิจัยของยาต้านตัวรับแองจิโอเทนซินแต่ละชนิดมีความแตกต่างกัน ยาในกลุ่มนี้จึงไม่ได้มีข้อบ่งใช้เหมือนกันทั้งหมด แม้ทุกตัวสามารถใช้รักษาโรคความดันโลหิตสูงได้ แต่ข้อบ่งใช้อื่น เช่น การรักษาภาวะหัวใจล้มเหลว การใช้หลังกล้ามเนื้อหัวใจตายเฉียบพลัน การป้องกันไตเสื่อมจากเบาหวาน หรือการลดความเสี่ยงของโรคหลอดเลือดหัวใจ จะระบุเฉพาะในยาบางตัวเท่านั้น

ตารางต่อไปนี้แสดงข้อบ่งใช้ ขนาดยา และคำแนะนำของยาต้านตัวรับแองจิโอเทนซินแต่ละชนิด

ตารางข้างล่างนี้แสดงขนาดยาที่มีประสิทธิภาพลดความดันได้เท่ากันของยากลุ่มนี้ (ในกรณีที่รักษาไปแล้วช่วงหนึ่งแล้วต้องการจะเปลี่ยนยา)

ผลข้างเคียง พิษของยา และข้อควรระวัง

กลุ่มยาต้านตัวรับแองจิโอเทนซินมีข้อห้ามใช้และข้อควรระวังโดยรวมเช่นเดียวกับยากลุ่มยับยั้งเอนไซม์เอซ (ACE inhibitors) โดยไม่ควรใช้ในผู้ป่วยกลุ่มต่อไปนี้

• สตรีมีครรภ์ (เนื่องจากอาจทำให้ทารกเกิดความพิการแต่กำเนิด)
• สตรีที่อยู่ระหว่างให้นมบุตร
• ผู้ที่มีภาวะหลอดเลือดแดงที่ไตตีบทั้งสองข้าง หรือกรณีมีไตเพียงข้างเดียวแล้วหลอดเลือดแดงที่ไตข้างนั้นตีบ
• ผู้ที่มีภาวะทางออกของหัวใจอุดตัน เช่น Aortic valve stenosis, Subaortic stenosis หรือ hypertrophic obstructive cardiomyopathy
• ผู้ที่มีไตเสื่อมค่อนข้างมาก (Serum creatinine > 2.5 mg%) หรือมีการเสื่อมของไตอย่างรวดเร็ว (eGFR ลดลงมากกว่าร้อยละ 30 ภายใน 4 เดือน)
• ผู้ที่มีระดับโพแทสเซียมในเลือดสูงมากกว่า 5.5 มิลลิโมล/ลิตร

ผู้ป่วยที่เคยรับประทานยากลุ่มยับยั้งเอซแล้วเกิดอาการบวมแบบ angioneurotic edema บริเวณใบหน้า หนังตา ริมฝีปาก คอหอย หรือกล่องเสียง มีโอกาสเกิดอาการแพ้ลักษณะเดียวกันจากยาต้านตัวรับแองจิโอเทนซินได้ จึงควรพิจารณาเปลี่ยนไปใช้ยาลดความดันโลหิตกลุ่มอื่นแทน

ผลข้างเคียงที่รุนแรงจากยากลุ่มนี้พบได้ค่อนข้างน้อย แต่อาจเกิดขึ้นได้ เช่น ภาวะไตวายเฉียบพลัน ตับอักเสบ จำนวนเม็ดเลือดขาวหรือเกร็ดเลือดลดลง และการทำลายเซลล์กล้ามเนื้อลาย (Rhabdomyolysis)

ข้อควรเน้นย้ำคือ ยากลุ่มยับยั้งเอซ ยาต้านตัวรับแองจิโอเทนซิน และยาต้านเรนิน ต่างออกฤทธิ์ยับยั้งระบบเรนิน-แองจิโอเทนซินในกลไกที่ใกล้เคียงกัน และมีผลข้างเคียงคล้ายคลึงกัน ดังนั้นจึงห้ามใช้ยาทั้ง 3 กลุ่มนี้ร่วมกันโดยเด็ดขาด

ปฏิกิริยาระหว่างยา

ปฏิกิริยาระหว่างยาต้านตัวรับแองจิโอเทนซินกับยากลุ่มอื่นพบไม่บ่อยนัก อย่างไรก็ตาม สิ่งที่ต้องระวังเป็นพิเศษคือการใช้ร่วมกับยาหรือสารที่เพิ่มระดับโพแทสเซียมในเลือด เช่น ยาขับปัสสาวะกลุ่ม K-sparing diuretics, ยากลุ่มยับยั้งเอซ, ยาแก้ปวดกลุ่มเอ็นเสด (NSAIDs), ยาเฮพาริน (Heparin) ทุกชนิด, ยา Co-trimoxazole, ยา Epoetin รวมถึงอาหารเสริมและเครื่องดื่มที่มีโพแทสเซียมเป็นส่วนประกอบ

ยาฆ่าเชื้อรา Fluconazole (Diflucan®) สามารถยับยั้งการเปลี่ยน Losartan ไปเป็นสารออกฤทธิ์ ในขณะที่ยาวัณโรค Rifampicin จะลดระดับยา Losartan ในกระแสเลือด การใช้ Losartan ร่วมกับยาทั้งสองชนิดนี้จึงอาจทำให้ประสิทธิภาพในการลดความดันโลหิตลดลง

ยา Candesartan อาจทำให้ระดับยา Digoxin ในเลือดแปรปรวนได้ จึงไม่ควรใช้ร่วมกัน หากมีความจำเป็นต้องใช้ ควรติดตามระดับยา Digoxin ในเลือดอย่างสม่ำเสมอ

ยาแก้ปวดกลุ่มเอ็นเสด รวมถึงแอสไพรินและยากลุ่มยับยั้ง COX-2 อาจลดประสิทธิภาพในการควบคุมความดันโลหิตของยาต้านตัวรับแองจิโอเทนซิน

นอกจากนี้ ยาต้านตัวรับแองจิโอเทนซินอาจเพิ่มระดับยาลิเธียม (Lithium) ในเลือดได้ เนื่องจากลดการขับลิเธียมออกทางไต ส่งผลให้มีความเสี่ยงต่อการเกิดพิษของลิเธียมมากขึ้น

สรุป

ยาต้านตัวรับแองจิโอเทนซิน (ARBs) เป็นยาลดความดันโลหิตที่ออกฤทธิ์ยับยั้งระบบเรนิน-แองจิโอเทนซินโดยตรงที่ระดับตัวรับ AT₁ มีประสิทธิภาพในการควบคุมความดันโลหิตใกล้เคียงกับยากลุ่มยับยั้งเอซ แต่มีอาการไอเป็นผลข้างเคียงน้อยกว่า การพัฒนายาในกลุ่มนี้มีความก้าวหน้าอย่างต่อเนื่อง ตั้งแต่ยารุ่นแรกที่ออกฤทธิ์จำกัด ไปจนถึงแนวคิดของยารุ่นใหม่ที่ออกฤทธิ์หลายกลไก เพื่อป้องกันภาวะแทรกซ้อนทางหัวใจ ไต และเมตะบอลิก

อย่างไรก็ตาม ยาแต่ละชนิดในกลุ่มนี้มีข้อบ่งใช้ ขนาดยา และข้อควรระวังที่แตกต่างกัน การเลือกใช้ยาจึงควรพิจารณาตามลักษณะผู้ป่วย โรคร่วม และความเสี่ยงของผลข้างเคียง โดยต้องหลีกเลี่ยงการใช้ร่วมกับยาที่ออกฤทธิ์ยับยั้งระบบเรนิน-แองจิโอเทนซินชนิดอื่น เพื่อความปลอดภัยสูงสุดในการรักษา