กลุ่มยาต้านเรนิน (Direct renin inhibitors, DRIs)

กลุ่มยาต้านเรนินเป็นยาลดความดันโลหิตที่พัฒนาต่อยอดมาจากกลุ่มยาต้านเอซ (ACE inhibitors) และกลุ่มยาต้านตัวรับแองจิโอเทนซิน (Angiotensin receptor blockers; ARBs) จากแนวคิดที่ว่าระบบเรนิน–แองจิโอเทนซิน (Renin–angiotensin system; RAS) เป็นกลไกสำคัญที่ทำให้เกิดโรคความดันโลหิตสูง อย่างไรก็ตาม ยาสองกลุ่มแรกยังไม่สามารถยับยั้งระบบนี้ได้อย่างสมบูรณ์

ยาต้านเอซทำให้ระดับเอนไซม์เรนินและ Angiotensin I ในเลือดเพิ่มสูงขึ้น ซึ่งเชื่อว่าอาจมีเส้นทางอื่นที่สามารถเปลี่ยน Angiotensin I ไปเป็น Angiotensin II ได้ ส่วนยาต้านตัวรับแองจิโอเทนซินก็ทำให้ระดับของเรนินและ Angiotensin II ในเลือดสูงขึ้นเช่นกัน นอกจากนี้ ยังมีการตรวจพบสารในกลุ่ม Angiotensin เพิ่มเติมอีกอย่างน้อย 7 ชนิด ทำให้เกิดสมมติฐานว่าตัวรับของ Angiotensin เหล่านี้ (เช่น AT_1-7R) อาจมีบทบาทต่อการเพิ่มความดันโลหิตด้วย ดังนั้นจึงเกิดแนวคิดว่าควรมียาที่สามารถยับยั้งระบบเรนิน–แองจิโอเทนซินได้ตั้งแต่ต้นทาง คือที่ระดับของเอนไซม์เรนินโดยตรง

ที่มาและการออกฤทธิ์:

ยาต้านเรนินตัวแรกคือ Pepstatin ซึ่งเป็นสารเป็ปไทด์ที่มีโครงสร้างเลียนแบบ Angiotensinogen ทำให้ต้องใช้ในรูปแบบยาฉีด ต่อมาอีกประมาณสิบปี มีการพัฒนายารับประทานที่มีโครงสร้างคล้ายเป็ปไทด์ ได้แก่ Enalkiren, Remikiren และ Zankiren แต่ยากลุ่มนี้ไม่ผ่านการวิจัยทางคลินิก เนื่องจากมีข้อจำกัดสำคัญ คือดูดซึมจากทางเดินอาหารได้น้อย ออกฤทธิ์สั้น และลดความดันโลหิตได้ไม่ดี

Aliskiren (อลิสไคเรน) เป็นยาต้านเรนินตัวแรกที่ไม่ใช่สารเป็ปไทด์ และได้รับการอนุมัติให้ใช้รักษาโรคความดันโลหิตสูงตั้งแต่ปี ค.ศ. 2007 กลไกการออกฤทธิ์คือการจับกับเอนไซม์เรนินตรงตำแหน่งเดียวกับที่ Angiotensinogen จับ ทำให้ Angiotensinogen ไม่สามารถถูกเปลี่ยนไปเป็น Angiotensin ชนิดต่าง ๆ ได้ อย่างไรก็ตาม อลิสไคเรนยังคงมีปัญหาเรื่องการดูดซึม โดยดูดซึมได้เพียงประมาณ 2% ของยาที่รับประทานเข้าไป เมื่อใช้ในขนาดสูง ผู้ป่วยมักเกิดอาการท้องเสียจากยาส่วนที่เหลืออยู่ในทางเดินอาหาร ส่งผลให้แพทย์ไม่นิยมใช้ยานี้ในทางปฏิบัติจริง

สำหรับยาต้านเรนินรุ่นถัดไป ยังอยู่ระหว่างการวิจัยทางคลินิก โดยมุ่งพัฒนาให้มีการดูดซึมและการกระจายตัวในเนื้อเยื่อที่ดีขึ้น คาดว่าจะสามารถนำมาใช้ทางคลินิกได้ในอนาคต

การใช้ยาที่เหมาะสม

ในปัจจุบัน ยาต้านเรนินจัดเป็นยาลดความดันโลหิตแถวที่สอง ส่วนยาหลักแถวแรกประกอบด้วย 4 กลุ่ม ได้แก่ ยาขับปัสสาวะ ยาต้านเอซ ยาต้านตัวรับแองจิโอเทนซิน และยาปิดแคลเซียมแชนแนล ตามทฤษฎี ยาต้านเรนินควรจะลดความดันโลหิตได้มากกว่ายาต้านเอซและยาต้านตัวรับแองจิโอเทนซิน เนื่องจากยับยั้งระบบเรนิน–แองจิโอเทนซินตั้งแต่ต้นทาง แต่ในทางปฏิบัติกลับพบว่ายากลุ่มนี้ไม่ได้ลดความดันโลหิตได้ดีกว่า และมักต้องใช้ร่วมกับยากลุ่มอื่นเพื่อให้ได้ผลการลดความดันที่มีประสิทธิภาพ

ข้อเท็จจริงดังกล่าวสะท้อนให้เห็นว่า โรคความดันโลหิตสูงไม่ได้เกิดจากกลไกใดกลไกหนึ่งเพียงอย่างเดียว แต่เป็นผลรวมของหลายปัจจัยในร่างกาย

ในปี ค.ศ. 2012 องค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา (FDA) ได้ออกคำเตือนไม่ให้ใช้อลิสไคเรนร่วมกับยาต้านเอซหรือยาต้านตัวรับแองจิโอเทนซินในผู้ป่วยที่มีการทำงานของไตลดลง (GFR < 60 mL/min) โดยเฉพาะในผู้ป่วยเบาหวาน เนื่องจากยาทั้งสามกลุ่มมีผลเพิ่มระดับโพแทสเซียมในเลือด และอาจก่อให้เกิดภาวะไตวายเฉียบพลันได้ ในมุมมองของแพทย์ผู้เชี่ยวชาญ ยาทั้งสามกลุ่มนี้ไม่ควรใช้ร่วมกันในผู้ป่วยทุกกลุ่ม เพราะมีกลไกการลดความดันโลหิตที่ซ้ำซ้อนกัน

นอกจากนี้ ยาต้านเรนินยังทำให้ระดับของเรนินและโปรเรนิน (prorenin) ในเลือดเพิ่มสูงขึ้น แม้ในปัจจุบันยังไม่ทราบผลกระทบระยะยาวของการเพิ่มโปรเรนินในมนุษย์อย่างชัดเจน แต่การศึกษาในสัตว์ทดลองพบว่าการกระตุ้นตัวรับโปรเรนินสามารถกระตุ้นกระบวนการสร้างพังผืด (fibrotic pathway) ในร่างกายได้

ด้วยเหตุผลเหล่านี้ ยาต้านเรนินจึงยังไม่ได้รับการใช้อย่างแพร่หลายเมื่อเทียบกับยาลดความดันโลหิตกลุ่มอื่น

สรุป

ยาต้านเรนินเป็นยาลดความดันโลหิตที่ถูกพัฒนาขึ้นจากความเข้าใจเชิงลึกของระบบเรนิน–แองจิโอเทนซิน โดยมุ่งยับยั้งกลไกการเกิดความดันโลหิตสูงตั้งแต่ต้นทาง แม้ในทางทฤษฎีจะมีข้อได้เปรียบเหนือยาต้านเอซและยาต้านตัวรับแองจิโอเทนซิน แต่ในทางปฏิบัติกลับมีข้อจำกัดทั้งด้านประสิทธิภาพ ความปลอดภัย และการดูดซึมของยา ส่งผลให้การใช้งานยังจำกัดอยู่ในวงแคบ ปัจจุบันยากลุ่มนี้จึงจัดเป็นเพียงทางเลือกเสริม มากกว่ายาหลักในการรักษาโรคความดันโลหิตสูง