ยารักษาและป้องกันมาลาเรีย (Antimalarials)

มาลาเรียเป็นโรคติดเชื้อที่พบจำกัดอยู่ในเขตร้อนและกึ่งเขตร้อน เนื่องจากต้องอาศัยยุงเป็นพาหะในการแพร่กระจาย ประชากรที่อาศัยอยู่ในพื้นที่ดงมาลาเรียเป็นเวลานานมักเกิดการปรับตัวของภูมิคุ้มกัน ทำให้สามารถอยู่ร่วมกับเชื้อได้โดยไม่แสดงอาการ ขณะที่ผู้ที่ไม่เคยมีภูมิคุ้มกันมาก่อน เมื่อเข้าสู่พื้นที่เสี่ยงอาจเกิดการติดเชื้อรุนแรงได้ตั้งแต่ครั้งแรก

ด้วยเหตุนี้ องค์การอนามัยโลกจึงอนุญาตให้มีการใช้ยาป้องกันมาลาเรียสำหรับผู้ที่ต้องเดินทางเข้าสู่พื้นที่เสี่ยง อย่างไรก็ตาม การใช้ยาป้องกันอย่างกว้างขวางได้ก่อแรงกดดันทางวิวัฒนาการ (selective pressure) ต่อเชื้อพลาสโมเดียม ทำให้เกิดการพัฒนาการดื้อยาอย่างต่อเนื่อง ดังจะเห็นได้จากพื้นที่ที่เชื้อไม่ตอบสนองต่อยาที่เคยใช้ในการป้องกันและรักษา รวมถึงการเกิดการดื้อยาข้ามกลุ่ม (cross-resistance) ในหลายภูมิภาคของโลก

กลไกการออกฤทธิ์ของยาต้านมาลาเรีย

เชื้อมาลาเรีย (Plasmodium spp.) ไม่สามารถสังเคราะห์กรดอะมิโนได้เอง จึงต้องอาศัยการย่อยสลายฮีโมโกลบินของโฮสต์ภายในเม็ดเลือดแดง โดยเอนไซม์ในแวคิวโอลย่อยอาหาร (food vacuole) จะย่อยฮีโมโกลบินให้เป็นกรดอะมิโนและฮีม (heme) ซึ่งมีพิษต่อเชื้อ พลาสโมเดียมจึงมีกลไกการกำจัดพิษของฮีมผ่านกระบวนการ pH-dependent polymerization เปลี่ยนฮีมให้เป็น hemozoin (malarial pigment) ซึ่งสามารถตรวจพบได้ในสเมียร์เลือด

ยากลุ่ม Chloroquine และ Quinolines อื่น ๆ ออกฤทธิ์โดยยับยั้งกระบวนการเปลี่ยนฮีมเป็น hemozoin ทำให้เกิดการสะสมของฮีมที่เป็นพิษภายในแวคิวโอล จนนำไปสู่การทำลายตัวเชื้อ กลไกการออกฤทธิ์ของยาต้านมาลาเรียกลุ่มต่าง ๆ สามารถสรุปได้ดังตารางต่อไปนี้

สำหรับยา Halofantrine และ Lumefantrine ปัจจุบันยังไม่ทราบกลไกการออกฤทธิ์ที่ชัดเจน

กลไกการดื้อยาของเชื้อพลาสโมเดียม ฟาลซิปารั่ม

ประเทศไทยถือเป็นพื้นที่สำคัญทางระบาดวิทยาของเชื้อมาลาเรียชนิด Plasmodium falciparum ที่มีการดื้อยาหลายกลุ่ม (multidrug-resistant malaria) โดยพบการดื้อทั้ง chloroquine, mefloquine และยากลุ่มอื่น ๆ อีกหลายชนิด การศึกษาระดับโมเลกุลพบว่าเชื้อมีการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมหลายตำแหน่งสำคัญ ดังนี้

1. การกลายพันธุ์ของยีน chloroquine resistance transporter (PfCRT) ทำให้การนำ chloroquine เข้าสู่แวคิวโอลลดลง
2. การเพิ่มจำนวนยีน multidrug resistance protein-1 (PfMDR1) ทำให้เกิดการดื้อ mefloquine และลดความไวต่อ artemisinins
3. การกลายพันธุ์ของยีน dihydrofolate reductase (PfDHFR) ทำให้ pyrimethamine และ proguanil ไม่สามารถยับยั้งเอนไซม์ได้
4. การกลายพันธุ์ของยีน dihydropteroate synthase (PfDHPS) ทำให้ sulfadoxine สูญเสียฤทธิ์
5. การเปลี่ยนแปลง cytochrome BC1 (PfCYTB) เพื่อหลีกเลี่ยงฤทธิ์ของ atovaquone

แนวทางการใช้ยารักษามาลาเรียในประเทศไทย

ในอุดมคติ ยารักษามาลาเรียควรสามารถกำจัดเชื้อได้ครบทุกระยะของวงจรชีวิต ได้แก่ schizont ในเลือด, hypnozoite ในตับ (ในกรณี P. vivax และ P. ovale) และ gametocyte ในเลือดเพื่อป้องกันการแพร่เชื้อกลับไปสู่ยุง อย่างไรก็ตาม ยังไม่มียาใดที่สามารถออกฤทธิ์ได้ครบทุกตำแหน่งในตัวเดียว จึงจำเป็นต้องใช้การรักษาแบบผสมผสาน (combination therapy)

ราชวิทยาลัยอายุรแพทย์ร่วมกับกระทรวงสาธารณสุขได้จัดทำแนวทางการรักษามาลาเรียในประเทศไทย (ปี 2557) เพื่อเป็นมาตรฐานการเลือกใช้ยาตามสถานการณ์การดื้อยา ดังนี้

กรณีที่ผู้ป่วยอาการไม่รุนแรง

1. ทราบชนิดเชื้อว่าเป็น P. falciparum หรือสงสัยมาลาเรียแต่ยังไม่ทราบชนิดเชื้อ
• ทางเลือกแรก Artesunate 4 mg/kg/day วันละครั้ง นาน 3 วัน + Mefloquine 25 mg/kg/course แบ่งให้วันละครั้งใน 2 วัน + Primaquine 15 mg base (2 เม็ด) ในวันที่สาม เพื่อฆ่า gametocytes

** ยา Artesunate ปลอดภัยในหญิงตั้งครรภ์ไตรมาสที่ 2 -3 แต่ห้ามให้ Primaquine ในหญิงตั้งครรภ์

• ทางเลือกที่สอง Quinine 30 mg base/kg/day แบ่งให้วันละ 3 ครั้ง + Doxycycline 3 mg/kg/day วันละครั้งหรือแบ่งให้เช้า-เย็น นาน 7 วัน + Primaquine 30 mg base ในวันสุดท้าย เพื่อฆ่า gametocytes

** ห้ามให้ Doxycycline ในหญิงตั้งครรภ์ และหญิงให้นมบุตร

• ทางเลือกที่สาม Quinine 30 mg base/kg/day แบ่งให้วันละ 3 ครั้ง + Clindamycin 10 mg/kg/day แบ่งให้เช้า-เย็น นาน 7 วัน + Primaquine 30 mg base ในวันสุดท้าย เพื่อฆ่า gametocytes
• ทางเลือกที่สี่ Artesunate 2 mg/kg/day วันละครั้ง + Doxycycline 3 mg/kg/day วันละครั้งหรือแบ่งให้เช้า-เย็น นาน 7 วัน + Primaquine 30 mg base ในวันสุดท้าย เพื่อฆ่า gametocytes
• ทางเลือกที่ห้า Artesunate 2 mg/kg/day วันละครั้ง + Clindamycin 10 mg/kg/day แบ่งให้เช้า-เย็น นาน 7 วัน + Primaquine 30 mg base ในวันสุดท้าย เพื่อฆ่า gametocytes
2. ทราบชนิดเชื้อว่าไม่ใช่ P. falciparum
• ทางเลือกเดียว Chloroquine base 25 mg/kg/course (Chloroquine phosphate 250 mg = Chloroquine base 150 mg) โดยแบ่งให้ดังนี้
• ในผู้ใหญ่: เริ่มรับประทานมื้อแรก 2 เม็ด มื้อที่สอง 2 เม็ด มื้อที่สาม 2 เม็ด จากนั้นรับประทาน 1 เม็ด/วัน ไปอีก 2 วัน
• ในเด็ก: เริ่มรับประทานในมื้อแรก 10 mg base/kg ตามด้วย 5 mg base/kg รับประทานที่ 6, 24 และ 48 ชั่วโมง หลังจากกิน dose แรก (รวมจะได้ 25 mg base/kg)

ในกรณี P. vivax หรือ P. ovale ให้ตรวจหาว่ามี G-6-PD พร่องหรือไม่ก่อน ถ้าไม่พร่องถึงค่อยให้ Primaquine 15 mg base/วัน นาน 14 วัน เพื่อป้องกันไข้กลับซ้ำ ถ้ามี G-6-PD พร่องอย่างอ่อน อาจจะให้ Primaquine (0.75 mg/kg) (45 mg base) สัปดาห์ละครั้ง นาน 8 สัปดาห์

หญิงตั้งครรภ์ที่เป็น P. vivax หรือ P. ovale ให้กดการกลับของเชื้อด้วย chloroquine (5 mg base/kg/สัปดาห์) (หรือ 300 mg/สัปดาห์) จนคลอด หลังจากนั้นจึงให้ Primaquine ได้ หญิงให้นมบุตรสามารถรับประทาน Primaquine ได้ถ้าบุตรมี G-6-PD ปกติ

กรณีที่ผู้ป่วยอาการรุนแรง

ไม่ว่าจะเป็นมาลาเรียชนิดใด

• ทางเลือกแรก Artesunate 2.4 mg/kg ให้เข้าหลอดเลือดดำ แล้วตามด้วย 2.4 mg/kg ที่ 12 และ 24 ชั่วโมง จากนั้นฉีดต่ออีกวันละครั้งจนกว่ารับประทานได้ แล้วจึงเปลี่ยนเป็นยา artemisinin-combination therapy ข้างต้น รับประทานนาน 3 วัน
• ทางเลือกที่สอง Quinine dihydrochloride 20 mg base/kg ฉีดใน 4 ชั่วโมง แล้วตามด้วย 10 mg base/kg ฉีดใน 2-4 ชั่วโมง ทุก 8 ชั่วโมง เมื่อรับประทานยาได้แล้วจึงเปลี่ยนเป็นยา artemisinin-combination therapy รับประทานนาน 3 วัน หรือ quinine-doxycycline หรือ quinine-clindamycin หรือ artesunate-doxycycline หรือ artesunate-clindamycin รับประทานนาน 7 วัน

** กรณีไต/ตับผิดปกติไม่ต้องปรับขนาด artesunate แต่ ต้องลดขนาด Quinine ลงตั้งแต่วันที่ 3 เป็นต้นไป ให้เหลือ 1/2 หรือ 1/3 ของขนาดยาเดิมในวันนั้น ๆ






แนวทางการใช้ยาป้องกันมาลาเรียในประเทศไทย

นักท่องเที่ยวที่จะเข้าไปในพื้นที่ที่มีมาลาเรียชุกชุมจะได้รับประโยชน์จากยาป้องกันมาลาเรียมากกว่าความเสี่ยงจากฤทธิ์ข้างเคียงของยาเมื่อ Annual Parasite Index (API, อัตราการเกิดโรคในรอบปีต่อประชากร 1,000 คน) > 10 ต่อปี แต่ในประเทศไทยพบว่า API < 1 ต่อปีในหลาย ๆ พื้นที่ป่า ดังนั้นโดยทั่วไปจึงไม่แนะนำให้รับประทานยาป้องกันมาลาเรียในประเทศไทย แต่จะแนะนำว่าถ้ามีไข้ภายใน 1 สัปดาห์ - 2 เดือนหลังออกจากป่าต้องคิดถึงมาลาเรียด้วย ให้ผู้ป่วยไปโรงพยาบาลและแจ้งให้แพทย์ทราบถึงประวัติการเดินทางเข้าไปในพื้นที่เสี่ยงที่จะเป็นมาลาเรีย เพื่อจะได้ตรวจเลือดหาเชื้อมาลาเรียให้ละเอียด

สรุป

มาลาเรียเป็นโรคติดเชื้อจากปรสิตที่มีความซับซ้อนทั้งด้านชีววิทยาของเชื้อ วงจรชีวิต และวิวัฒนาการของการดื้อยา ยาต้านมาลาเรียจึงต้องอาศัยความเข้าใจเชิงระบบตั้งแต่ระดับโมเลกุล ระดับเซลล์ จนถึงระดับระบาดวิทยาและนโยบายสาธารณสุข การรักษาในยุคปัจจุบันมุ่งเน้นการใช้ combination therapy เพื่อลดการดื้อยาและเพิ่มประสิทธิภาพการกำจัดเชื้อ

ในบริบทของประเทศไทย การดูแลผู้ป่วยมาลาเรียไม่ได้เป็นเพียงการเลือกใช้ยาให้เหมาะสมเท่านั้น แต่ยังรวมถึงการเฝ้าระวังโรค การติดตามผู้ป่วย และการควบคุมการแพร่กระจายของเชื้อในระดับชุมชน ซึ่งทำให้การจัดการโรคมาลาเรียเป็นตัวอย่างสำคัญของการบูรณาการเวชศาสตร์คลินิก เภสัชวิทยา และสาธารณสุขเข้าด้วยกันอย่างเป็นระบบ