ยาต้านเชื้อรา (Antimycotics, Antifungals)

โรคติดเชื้อราพบได้น้อยกว่าโรคติดเชื้อแบคทีเรียและไวรัสอย่างมีนัยสำคัญ โดยส่วนใหญ่มักเป็นการติดเชื้อระดับตื้นที่ผิวหนัง เล็บ หรือเยื่อบุ เช่น กลาก เกลื้อน และแคนดิดาในช่องปากหรือช่องคลอด ขณะที่โรคติดเชื้อราที่ลุกลามสู่อวัยวะภายใน (invasive fungal infections) มักพบในผู้ที่มีภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง เช่น ผู้ป่วยมะเร็ง ผู้ป่วยปลูกถ่ายอวัยวะ ผู้ติดเชื้อ HIV และผู้ป่วยวิกฤตใน ICU

ด้วยเหตุนี้ การพัฒนายารักษาโรคเชื้อราจึงมีจำนวนและความหลากหลายน้อยกว่ายาปฏิชีวนะและยาต้านไวรัส อย่างไรก็ตาม โครงสร้างชีววิทยาของเชื้อราในแต่ละสายพันธุ์มีความแตกต่างกันไม่มาก ทำให้ยาฆ่าเชื้อราหลายชนิดสามารถออกฤทธิ์ครอบคลุมเชื้อราได้กว้าง (broad spectrum antifungal activity)

โดยทั่วไป ยาต้านเชื้อราแบ่งตามการใช้งานเป็น 2 กลุ่มใหญ่ คือ
   (1) ยาใช้ภายนอก เช่น ยาทา ยาเหน็บ
   (2) ยาใช้ภายใน ได้แก่ ยากินและยาฉีด
ทั้งนี้ ยาฆ่าเชื้อรามีความเป็นพิษต่อเซลล์มนุษย์มากกว่ายาปฏิชีวนะ เนื่องจากโครงสร้างเซลล์ของเชื้อรามีความใกล้เคียงกับเซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม โดยเฉพาะระดับเยื่อหุ้มเซลล์และระบบเมแทบอลิซึมภายในเซลล์ ส่งผลให้ยาที่ใช้รักษาการติดเชื้อราระบบภายในจำนวนมากจึงออกฤทธิ์แบบยับยั้งการเจริญเติบโตของเชื้อ (fungistatic) และอาศัยภูมิคุ้มกันของร่างกายเป็นกลไกเสริมในการกำจัดเชื้อ ขณะที่ยาที่มีฤทธิ์ฆ่าเชื้อโดยตรง (fungicidal) และมีความเป็นพิษสูง มักถูกพัฒนาให้ใช้เฉพาะภายนอกเท่านั้น

การแบ่งกลุ่มยาต้านเชื้อรา

นอกจากการแบ่งตามวิธีการใช้แล้ว ยาต้านเชื้อรายังสามารถจำแนกตามโครงสร้างทางเคมีและกลไกการออกฤทธิ์ทางชีววิทยาได้เป็นกลุ่มย่อยดังต่อไปนี้

A. กลุ่มที่ออกฤทธิ์ที่ผนังเซลล์ (cell wall) และเยื่อหุ้มเซลล์ (cell membrane) ของเชื้อรา

  1. Polyenes เป็นกลุ่มยาฆ่าเชื้อราที่เก่าแก่ที่สุด ออกฤทธิ์โดยการแทรกตัวเข้าไปในเยื่อหุ้มเซลล์ของเชื้อราและจับกับ ergosterol ซึ่งเป็นไขมันโครงสร้างหลักของเยื่อหุ้มเซลล์ ส่งผลให้เกิดรูพรุน (pore formation) ทำให้ไอออนและสารชีวโมเลกุลภายในเซลล์ เช่น โพแทสเซียม กรดอะมิโน และสารเมแทบอลิซึมรั่วไหลออกมา นอกจากนี้ยังอาจเกิดกระบวนการ auto-oxidation ก่อให้เกิดอนุมูลอิสระ (free radicals) ที่ทำลายเซลล์เชื้อราเพิ่มเติม ยากลุ่มนี้มีความจำเพาะต่อเชื้อรา เนื่องจากแบคทีเรียไม่มี ergosterol ในเยื่อหุ้มเซลล์ อย่างไรก็ตาม ยายังสามารถจับกับ sterols ในเซลล์มนุษย์ได้บางส่วน จึงเป็นสาเหตุของพิษต่ออวัยวะต่าง ๆ Polyenes แบ่งได้เป็น 2 กลุ่มคือ
    • Amphotericin B เป็นยาหยดเข้าหลอดเลือดดำ ใช้รักษาโรคติดเชื้อราระบบภายในเกือบทุกชนิด รวมถึงมีฤทธิ์ต่อโปรโตซัวบางชนิด เช่น Leishmania braziliensis และ Naegleria fowleri
    • Nystatin เป็นยาที่ไม่ถูกดูดซึมผ่านผิวหนังและเยื่อเมือก ใช้รักษาการติดเชื้อแคนดิดาระดับตื้น โดยใช้ทา เหน็บ อมบ้วนปาก หรือกลืนในปริมาณเล็กน้อยเมื่อมีการติดเชื้อในหลอดอาหาร

    Amphotericin B มีผลข้างเคียงสูง โดยเฉพาะไข้ หนาวสั่น อาเจียนระหว่างหยดยา และเมื่อใช้ในระยะยาวหรือในขนาดสูงอาจเกิดพิษต่อไต สมอง และทำให้เกิดภาวะโลหิตจางจากการยับยั้ง erythropoietin เชื้อราบางชนิดสามารถดื้อยาได้โดยลดปริมาณ ergosterol หรือปรับโครงสร้าง sterol ในเยื่อหุ้มเซลล์

    ส่วนการใช้ Nystatin ทาหรือเหน็บค่อนข้างปลอดภัย กรณีที่ต้องกลืนยาเพื่อรักษาเชื้อราในทางเดินอาหารควรเจือจางด้วยน้ำประมาณ 10 เท่า ถึงกระนั้นก็ยังอาจทำให้คลื่นไส้อาเจียนและท้องเสียได้

  2. Azoles กลุ่มนี้ออกฤทธิ์โดยยับยั้งเอนไซม์ 14α-demethylase ทำให้ไม่สามารถเปลี่ยน lanosterol เป็น ergosterol ได้ ส่งผลให้เยื่อหุ้มเซลล์สูญเสียเสถียรภาพ เกิดการรั่วของสารภายในเซลล์ และนำไปสู่การตายของเชื้อรา แบ่งเป็น 2 กลุ่มคือ
    • Imidazoles ได้แก่ Clotrimazole, Econazole, Miconazole, Ketoconazole, Oxiconazole
    • Triazoles ได้แก่ Fluconazole, Itraconazole, Voriconazole, Posaconazole, Ravuconazole, Terconazole

    Imidazoles มีผลต่อการยับยั้งการสังเคราะห์ฮอร์โมนเพศของมนุษย์ จึงมีการพัฒนากลุ่ม Triazoles ซึ่งมีความจำเพาะต่อเชื้อราสูงกว่า ออกฤทธิ์แรงกว่า และมีผลข้างเคียงต่อระบบฮอร์โมนน้อยกว่า

    Imidazoles ทุกตัวเป็นยาทาภายนอกสำหรับโรคกลาก-เกลื้อน ยกเว้น Ketoconazole ซึ่งมีรูปกิน เหน็บ และยังเป็นส่วนผสมในแชมพูกำจัดรังแค Ketoconazole แบบรับประทานสามารถใช้รักษาโรคติดเชื้อราภายในที่ไม่รุนแรง แต่มีผลข้างเคียงต่อระบบทางเดินอาหาร ตับ และระบบต่อมไร้ท่อ จึงไม่เหมาะใช้ในหญิงตั้งครรภ์และหญิงให้นมบุตร รวมทั้งมีปฏิกิริยากับยาหลายชนิดจากการยับยั้ง cytochrome P450

    Triazoles เป็นยาหลักในการรักษา invasive fungal infections ในปัจจุบัน มีความปลอดภัยสูงกว่าและครอบคลุมเชื้อได้กว้าง

  3. Allylamines ออกฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์ squalene-2,3-epoxidase ทำให้ลดการสร้าง ergosterol และเกิดการสะสมของ squalene ซึ่งเป็นพิษต่อเซลล์เชื้อรา ตัวอย่างยาได้แก่ Terbinafine, Naftifine, Amorolfine, Butenafine ใช้รักษาเชื้อราที่ผิวหนังและเล็บ ทั้งในรูปแบบทาและรับประทาน

    Terbinafine แบบรับประทานอาจทำให้เกิดอาการทางทางเดินอาหาร ความผิดปกติของการรับรส การแพ้ยา และพิษต่อตับเมื่อใช้ระยะยาว

  4. Echinocandins ออกฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์ β-(1,3)-glucan synthase ทำให้การสร้างผนังเซลล์เชื้อราบกพร่อง นำไปสู่การแตกของเซลล์ ตัวอย่างยาได้แก่ Caspofungin, Micafungin, Anidulafungin ใช้รักษา invasive candidiasis และ aspergillosis โดยเฉพาะในกรณีดื้อ Amphotericin B และ Azoles ยาอยู่ในรูปฉีดเท่านั้น



B. กลุ่มที่ยับยั้งการแบ่งตัวของเชื้อรา


  1. Griseofulvin ยับยั้งการทำงานของ microtubules ในระยะ mitosis ใช้รักษาเชื้อรากลุ่ม dermatophytes แม้เป็นยากินและมีผลข้างเคียงน้อย แต่ไม่นิยมใช้เนื่องจากดูดซึมได้น้อย ต้องใช้เวลารักษานาน และกระตุ้น cytochrome P450 ทำให้เกิดปฏิกิริยากับยาอื่น

  2. Flucytosine ถูกเปลี่ยนเป็น 5-fluorouracil ภายในเซลล์เชื้อรา ยับยั้งการสร้าง DNA และ RNA มักใช้ร่วมกับ Amphotericin B ในการรักษา cryptococcosis เพื่อลดขนาดยา Amphotericin B และลดพิษต่อไต

    3. การดื้อยาสามารถเกิดขึ้นได้ง่ายเมื่อใช้เดี่ยว โดยเกิดจากการลดการนำยาเข้าเซลล์หรือการลดการทำงานของเอนไซม์ cytosine deaminase

C. กลุ่มอื่น ๆ

เป็นยาฆ่าเชื้อราที่ใช้ภายนอกสำหรับการติดเชื้อราระดับตื้น มีความปลอดภัยสูง บางชนิดยังไม่ทราบกลไกการออกฤทธิ์ที่ชัดเจน

  1. Tolnaftate ใช้รักษากลากและเกลื้อนในรูปครีม ผง และสเปรย์ อาจระคายเคืองผิวหนังเล็กน้อย
  2. Ciclopirox olamine มีฤทธิ์ต้านจุลชีพกว้าง โดยจับกับโครงสร้างภายในเซลล์หลายตำแหน่ง ใช้ในรูปครีม
  3. Undecylenic acid ใช้รักษากลากและผื่นผ้าอ้อม ประสิทธิภาพต่ำกว่ายากลุ่ม azoles
  4. โปแตสเซียมไอโอไดด์ (KI) ใช้รักษา sporotrichosis และ entomophthoromycosis
  5. Whitfield’s ointment สูตรผสม benzoic acid : salicylic acid (2:1) ใช้รักษากลากที่เท้าและศีรษะ
  6. Sodium thiosulfate solution 20% ใช้รักษาโรคเกลื้อน
  7. Gentian violet solution 1% ใช้รักษา oral candidiasis

สรุป

ยาต้านเชื้อรามีความหลากหลายทั้งด้านกลไกการออกฤทธิ์ โครงสร้างทางเคมี และรูปแบบการใช้งาน ตั้งแต่ยาทาภายนอกสำหรับโรคติดเชื้อราระดับตื้น ไปจนถึงยาฉีดระบบสำหรับการติดเชื้อรารุนแรงในอวัยวะภายใน ความท้าทายสำคัญของยารักษาโรคเชื้อราคือความใกล้เคียงกันของโครงสร้างเซลล์เชื้อรากับเซลล์มนุษย์ ทำให้เกิดข้อจำกัดด้านความเป็นพิษและความปลอดภัยของยา

ในบริบททางคลินิกสมัยใหม่ ยาฆ่าเชื้อราไม่ได้เป็นเพียง “ยาเสริม” แต่เป็นรากฐานสำคัญของการดูแลผู้ป่วยภูมิคุ้มกันบกพร่อง ผู้ป่วยมะเร็ง ผู้ป่วยปลูกถ่ายอวัยวะ และผู้ป่วยวิกฤต ซึ่งทำให้เภสัชวิทยาของยาต้านเชื้อรากลายเป็นองค์ความรู้แกนกลางของเวชศาสตร์สมัยใหม่