ยาโคไตรม็อกซาโซล (Cotrimoxazole)

โคไตรม็อกซาโซล (หรือชื่อการค้า Bactrim®) เป็นยาต้านจุลชีพชนิดผสม (fixed-dose combination) ประกอบด้วยยา 2 ชนิด ได้แก่ sulfamethoxazole (SMX) และ trimethoprim (TMP) ในอัตราส่วน 5:1 จัดอยู่ในกลุ่ม antifolate antibiotics

ยานี้พัฒนาขึ้นจากแนวคิดการยับยั้งกระบวนการสร้างกรดโฟลิกของแบคทีเรียแบบเป็นลำดับขั้น (sequential blockade) โดย

• ซัลฟาเมท็อกซาโซล พัฒนามาจากกลุ่ม sulfonamides ซึ่งเป็นยาต้านจุลชีพยุคแรก
• ไตรเมโทพริม พัฒนาขึ้นเพื่อยับยั้งเอนไซม์ในขั้นถัดไปของกระบวนการเดียวกัน

เป้าหมายของการพัฒนายานี้ คือ เพิ่มประสิทธิภาพการฆ่าเชื้อ ลดการดื้อยา และเปลี่ยนฤทธิ์จาก bacteriostatic ให้มีลักษณะใกล้เคียง bactericidal ต่อเชื้อหลายชนิด

กลไกการออกฤทธิ์และการดื้อยา

โคไตรม็อกซาโซลออกฤทธิ์โดยยับยั้งการสังเคราะห์ tetrahydrofolic acid ซึ่งจำเป็นต่อการสร้าง DNA และ RNA ของแบคทีเรีย ดังนี้

• Sulfamethoxazole ยับยั้งเอนไซม์ dihydropteroate synthase
• Trimethoprim ยับยั้งเอนไซม์ dihydrofolate reductase

เมื่อใช้ร่วมกัน จะเกิดการยับยั้งต่อเนื่องสองขั้นตอน ทำให้แบคทีเรียไม่สามารถสร้างสารพันธุกรรมได้ ส่งผลให้เชื้อหยุดการเจริญเติบโตและตายลง

กลไกการดื้อยา

1. การกลายพันธุ์ของเอนไซม์เป้าหมาย ทำให้ยาจับไม่ได้
2. การเพิ่มการสร้าง PABA แข่งขันกับซัลฟาเมทอกซาโซล
3. การได้รับยีนดื้อยาผ่าน plasmid
4. การเพิ่ม efflux pump ลดความเข้มข้นของยาในเซลล์

สาเหตุที่หยุดพัฒนา

แม้โคไตรม็อกซาโซลจะมีประสิทธิภาพดีและราคาถูก แต่การพัฒนายาในกลุ่มนี้ต่อเนื่องลดลง เนื่องจากหลายปัจจัย ได้แก่

• การดื้อยาที่เพิ่มขึ้นในเชื้อก่อโรคหลายชนิด
• ความเสี่ยงต่ออาการไม่พึงประสงค์รุนแรง โดยเฉพาะปฏิกิริยาทางผิวหนัง
• การมียาต้านจุลชีพกลุ่มใหม่ที่ปลอดภัยกว่า
• ไม่เหมาะต่อการใช้เชิงพาณิชย์ในระยะยาวเมื่อเทียบกับยารุ่นใหม่

อย่างไรก็ตาม โคไตรม็อกซาโซลยังคงมีบทบาทสำคัญในบางโรคที่ยาอื่นให้ผลด้อยกว่า

การใช้ยาที่เหมาะสม

ยามีหลายรูปแบบ

• แบบเม็ด:
  - ขนาดมาตรฐาน: มี TMP/SMX 80/400 mg
  - ขนาด Double strength (DS): มี TMP/SMX 160/800 mg นิยมกว่า
• แบบน้ำ:
  - มี TMP/SMX 40/200 mg / 5mL
• แบบฉีด:
  - มี TMP/SMX 16mg/80mg / mL

โคไตรม็อกซาโซลในปัจจุบันใช้รักษาและป้องกัน PCP เป็นหลัก ข้อบ่งชี้อื่นมียาหลายกลุ่มที่ดีกว่า

ผลข้างเคียง พิษของยา และข้อควรระวัง

ผลข้างเคียงที่พบบ่อย ได้แก่ คลื่นไส้ อาเจียน เบื่ออาหาร ผื่นคัน ผื่นแพ้ยา

อาการไม่พึงประสงค์รุนแรง

• Stevens–Johnson syndrome (SJS) และ Toxic epidermal necrolysis (TEN)
• เม็ดเลือดต่ำ เช่น leukopenia, thrombocytopenia
• ภาวะโพแทสเซียมสูงจากฤทธิ์ของ trimethoprim

ข้อควรระวัง

• ผู้แพ้ยากลุ่มซัลฟา
• ผู้ป่วยไตหรือตับบกพร่อง
• หญิงตั้งครรภ์ (เสี่ยงต่อ folate deficiency)

ปฏิกิริยาระหว่างยา (Drug interactions)

• เพิ่มฤทธิ์ warfarin ทำให้เลือดออกง่าย
• เพิ่มความเสี่ยง hyperkalemia เมื่อใช้ร่วมกับ ACEI หรือ ARB
• เพิ่มพิษต่อไขกระดูกเมื่อใช้ร่วมกับ methotrexate
• ยากันชักบางชนิดอาจมีระดับยาเพิ่มขึ้น

สรุป

โคไตรม็อกซาโซลเป็นยาต้านจุลชีพแบบผสมที่มีความสำคัญทางคลินิกมาอย่างยาวนาน ด้วยกลไกการยับยั้งการสร้างกรดโฟลิกแบบสองขั้นตอน ทำให้มีประสิทธิภาพต่อเชื้อหลายชนิด แม้บทบาทจะลดลงจากการดื้อยาและผลข้างเคียง แต่ยังคงเป็นยาหลักในบางข้อบ่งใช้ โดยเฉพาะการรักษาและป้องกัน PCP การใช้ยานี้จำเป็นต้องพิจารณาอย่างรอบคอบ เพื่อให้เกิดประโยชน์สูงสุดและลดความเสี่ยงต่อผู้ป่วย