กลุ่มยาเซฟาโลสปอรินชนิดกิน (Oral Cephalosporins)

กลุ่มยาเซฟาโลสปอรินในระยะแรกถูกพัฒนาในรูปแบบยาฉีดเป็นหลัก เนื่องจากโครงสร้างทางเคมีของยาในกลุ่มเบต้า-แลคแทมมีความไม่คงตัวในสภาพกรด ทำให้การดูดซึมผ่านทางเดินอาหารต่ำ อย่างไรก็ตาม ความจำเป็นในการรักษาผู้ป่วยนอก (outpatient) การลดระยะเวลานอนโรงพยาบาล และการเพิ่มความสะดวกในการใช้ยา เป็นแรงผลักดันสำคัญให้เกิดการพัฒนายาเซฟาโลสปอรินชนิดรับประทาน

ความท้าทายสำคัญในการพัฒนาเซฟาโลสปอรินชนิดรับประทาน คือความไม่คงตัวของโครงสร้างวง β-lactam ในสภาวะกรดของกระเพาะอาหาร ซึ่งอาจทำให้ยาเกิดการสลายตัวก่อนถูกดูดซึม การพัฒนา oral cephalosporins จึงอาศัยการปรับเปลี่ยนโครงสร้างทางเคมีอย่างมีเป้าหมาย โดยยังคงกลไกการออกฤทธิ์เดิมไว้ ซึ่งปัจจุบันมี 4 วิธีคือ

    1. การปรับหมู่ข้างที่ตำแหน่ง C-7 เพื่อเพิ่มความทนต่อกรด

ตำแหน่ง C-7 (7-acylamino side chain) เป็นตำแหน่งสำคัญที่มีผลต่อทั้งความเสถียรของยาและการจับกับ penicillin-binding proteins (PBPs) การออกแบบหมู่ข้างให้มีลักษณะดึงอิเล็กตรอน (electron-withdrawing) และมีความเทอะทะเชิงสเตอริก จะช่วยลดการถูกโจมตีของไฮโดรเจนไอออนในสภาวะกรด ส่งผลให้วง β-lactam สลายตัวได้ยากขึ้น

ตัวอย่างเช่น cephalexin และ cefadroxil ซึ่งมีหมู่ D-phenylglycine ที่ช่วยเพิ่มความคงตัวต่อกรด ทำให้สามารถรับประทานและดูดซึมได้ดี

    2. การลดการเกิด acid-catalyzed β-lactam hydrolysis

ในสภาพกรด วง β-lactam ของเซฟาโลสปอรินอาจเกิดการแตกตัวจากกระบวนการ acid-catalyzed hydrolysis การปรับโครงสร้างโมเลกุลให้มีความเสถียรมากขึ้น และลดการเข้าถึงของโปรตอนต่อวง β-lactam จะช่วยชะลอการสลายตัวของยาในกระเพาะอาหาร

    3. การลด intramolecular rearrangement ของโครงสร้าง

เซฟาโลสปอรินบางชนิดสามารถเกิดการพับตัวของโมเลกุล ทำให้เกิด intramolecular nucleophilic attack ต่อวง β-lactam ซึ่งเร่งการสลายตัวในสภาวะกรด การปรับหมู่แทนที่ที่ตำแหน่ง C-3 และ C-7 เพื่อจำกัดความยืดหยุ่นของโครงสร้างช่วยลดกระบวนการดังกล่าว และเพิ่มความคงตัวของยา

    4. การพัฒนาในรูปแบบ prodrug เพื่อเพิ่มการดูดซึม

นอกจากความไม่ทนกรดแล้ว เซฟาโลสปอรินหลายชนิดยังมีปัญหาการดูดซึมต่ำ เนื่องจากมีหมู่ carboxylate ที่แตกตัวเป็นประจุ การพัฒนาเป็น prodrug โดยเปลี่ยนหมู่ดังกล่าวให้เป็น ester ช่วยเพิ่มความเป็นไขมัน (lipophilicity) ทำให้ยาผ่านเยื่อบุลำไส้ได้ดีขึ้น

หลังการดูดซึม prodrug จะถูกเอนไซม์ esterase ในร่างกายเปลี่ยนกลับเป็นยาที่ออกฤทธิ์ ตัวอย่างที่สำคัญ ได้แก่ cefuroxime axetil และ cefpodoxime proxetil

อย่างไรก็ตาม ไม่ใช่เซฟาโลสปอรินทุกชนิดจะสามารถพัฒนาให้อยู่ในรูปแบบรับประทานได้ เนื่องจากการเพิ่มความทนกรดอาจส่งผลต่อความสามารถในการจับ PBPs หรือความไวต่อเอนไซม์ β-lactamase ยาหลายชนิดที่ใช้รักษาการติดเชื้อรุนแรง เช่น cephalosporins รุ่นที่ 4 จึงยังคงจำกัดการใช้ในรูปแบบยาฉีด

ตัวอย่างยาเซฟาโลสปอรินชนิดกินตามรุ่น

การใช้ยาที่เหมาะสม

1. การติดเชื้อทางเดินหายใจส่วนบนและส่วนล่าง เช่น คออักเสบ ไซนัสอักเสบ หูชั้นกลางอักเสบ และปอดอักเสบชนิดไม่รุนแรง
   • ผู้ใหญ่: cefuroxime axetil 250–500 มก. วันละ 2 ครั้ง
   • เด็ก: 20–30 มก./กก./วัน แบ่งให้วันละ 2 ครั้ง
2. การติดเชื้อผิวหนังและเนื้อเยื่ออ่อน
   • ผู้ใหญ่: cephalexin 500 มก. วันละ 3–4 ครั้ง
   • เด็ก: 25–50 มก./กก./วัน แบ่งให้วันละ 3–4 ครั้ง
3. การติดเชื้อทางเดินปัสสาวะที่ไม่ซับซ้อน
   • ผู้ใหญ่: cefixime 200 มก. วันละ 1–2 ครั้ง
   • เด็ก: 8 มก./กก./วัน วันละครั้งหรือแบ่งให้ 2 ครั้ง

ข้อควรคำนึง: ควรเลือกใช้ยาตามชนิดเชื้อและความรุนแรงของโรค และพิจารณาปรับขนาดยาในผู้ป่วยที่มีภาวะไตเสื่อม

ผลข้างเคียง พิษของยา และข้อควรระวัง

• ระบบทางเดินอาหาร: คลื่นไส้ อาเจียน ปวดท้อง ท้องเสีย
• อาการแพ้ยา เช่น ผื่น ลมพิษ (พบ anaphylaxis ได้น้อย)
• ภาวะลำไส้อักเสบจาก Clostridioides difficile เมื่อใช้ยานาน
• ความผิดปกติของเม็ดเลือด เช่น leukopenia (พบไม่บ่อย)

ผู้ป่วยที่มีประวัติแพ้เพนิซิลลินอย่างรุนแรงควรใช้ด้วยความระมัดระวัง แม้อัตราการแพ้ข้ามกลุ่มจะต่ำ

ปฏิกิริยาระหว่างยา (Drug interactions)

• ยาลดกรดหรือยาที่ลดกรดในกระเพาะอาหาร อาจลดการดูดซึมของ cefuroxime axetil
• การใช้ร่วมกับยาต้านการแข็งตัวของเลือด (เช่น warfarin) อาจเพิ่มความเสี่ยงเลือดออก
• โปรเบเนซิด (probenecid) อาจเพิ่มระดับยาเซฟาโลสปอรินในเลือด

สรุป

เซฟาโลสปอรินชนิดกินเป็นทางเลือกสำคัญในการรักษาการติดเชื้อแบคทีเรียที่ไม่รุนแรงถึงปานกลาง โดยเฉพาะในผู้ป่วยนอก การพัฒนายาในรูปแบบรับประทานช่วยเพิ่มความสะดวก ลดภาระการนอนโรงพยาบาล และเอื้อต่อการรักษาแบบต่อเนื่อง

อย่างไรก็ตาม การเลือกใช้ยาควรอาศัยหลักการใช้ยาปฏิชีวนะอย่างสมเหตุสมผล พิจารณาความเหมาะสมของข้อบ่งใช้ ขนาดยา และระยะเวลาการรักษา เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพในการรักษาและลดปัญหาการดื้อยาในอนาคต